NEW YORK– (BUSINESS WIRE) –Pfizer Inc. (NYSE: PFE) zal de eerste fase 1b klinische gegevens presenteren over PF-06939926, een gentherapie voor onderzoek naar mogelijke behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) bij het 25e jaarlijkse ouderproject spierdystrofie ( PPMD) Connect Conference in Orlando, FL. Dit zijn voorlopige gegevens afkomstig van een klein aantal deelnemers aan een lopend onderzoek.
Het primaire eindpunt van de lopende fase 1b-studie is het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van deze gentherapie voor onderzoek. Secundaire eindpunten van de klinische studie omvatten meting van expressie van mini-dystrofineverdeling in spiervezels door immunofluorescentie en concentratie door vloeistofchromatografie massaspectrometrie (LCMS). Pfizer wil ongeveer 12 jongens met DMD inschrijven die ambulant zijn en van 5 tot 12 jaar oud. Tot op heden hebben 6 deelnemers aan de studie, variërend in leeftijd van 6 tot 12 jaar, de eenmalige intraveneuze dosis PF-06939926 ontvangen bij ofwel 1E14 vector genomen / kilogram (vg / kg) of 3E14 vg / kg, zoals gekwantificeerd met behulp van een geïnverteerde terminale op herhaling gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) geneesmiddelproducttiterbepaling.
"Gentherapie voor single-genaandoeningen bevindt zich in een formatief stadium in de evolutie ervan, en de eerste gegevens die we hebben gezien in onze studie voor spierdystrofie van Duchenne kunnen een voorbeeld zijn van het potentieel van deze modaliteit om het leven van patiënten te veranderen," zei Seng Cheng, Senior Vice President en Chief Scientific Officer van Pfizer's Rare Disease Research Unit. "We kijken ernaar uit om voort te bouwen op deze initiële gegevens en de ontwikkeling van deze therapeutische modaliteit te bevorderen."
Voorlopige veiligheidsresultaten
Voorlopige veiligheidsresultaten tonen aan dat de meest voorkomende bijwerkingen waarvan vermoed wordt dat ze verband houden met PF-06939926, misselijkheid, braken, verminderde eetlust, vermoeidheid en / of koorts zijn, die binnen enkele dagen na toediening werden gemeld door 4 van de 6 deelnemers aan de studie. Misselijkheid en braken symptomen werden behandeld met orale anti-emetica voor 3 van de deelnemers, maar één werd gehospitaliseerd gedurende 2 dagen voor intraveneuze anti-emetica en vervangende vloeistoffen. In alle gevallen verdwenen de symptomen van braken en koorts binnen 2 tot 5 dagen en de andere symptomen verdwenen binnen 1 tot 3 weken.
Zoals verwacht traden immuunreacties op bij alle deelnemers en varieerden in specificiteit en grootte zoals gemeten door neutralisatie van antilichaamniveaus en T-celreacties op enzym-gekoppelde immuunabsorberende plek (ELISPOT). Eén van de 6 deelnemers ontwikkelde echter een snelle antilichaamrespons met activering van het complementsysteem geassocieerd met acuut nierletsel, hemolyse en verminderd aantal bloedplaatjes. Deze deelnemer werd onmiddellijk opgenomen in een pediatrische intensive care-afdeling en ontving intermitterende hemodialyse, evenals 2 intraveneuze doses van een complement-remmer. Hij werd na 11 dagen uit het ziekenhuis ontslagen en zijn nierfunctie werd binnen 15 dagen weer normaal. Geen van de andere gedoseerde deelnemers had immuungerelateerde klinische gebeurtenissen. In overeenstemming met de oorspronkelijke onderzoeksopzet zullen geen andere deelnemers worden gedoseerd totdat de specifieke aanvullende veiligheidsmonitoring, die is goedgekeurd door de externe commissie voor gegevensmonitoring, alle passende goedkeuringen heeft verkregen op de klinische onderzoekslocaties.
Voorlopige resultaten van secundaire en verkennende eindpunten
Voorlopige resultaten van open spierbiopsieën van de biceps genomen 2 maanden na dosering tonen detecteerbare mini-dystrofine immunofluorescentiesignalen met een gemiddelde van 38% positieve vezels genomen van deelnemers die PF-06939926 kregen bij 1E14 vg / kg en een gemiddelde van 69% positieve vezels genomen van deelnemers die PF-06939926 ontvingen met 3E14 vg / kg.
Dystrofineconcentraties in gezonde of "normale" spieren, of spieren zonder bekende ziekte, variëren sterk tussen monsters en individuen, en er bestaat momenteel geen industriestandaard voor het definiëren van een "normaal" bereik of drempel. Historisch werd de dystrofineconcentratie gemeten met Western Blot. Vanwege beperkingen van deze methodologie heeft Pfizer echter zijn interne expertise in kwantificering van immuno-affiniteit massaspectrometrie-eiwitkwantificatie benut en een eigen test ontwikkeld om de dystrofineconcentratie met een breed dynamisch bereik en lage variabiliteit te meten. Met behulp van deze door de FDA beoordeelde LCMS-test waren de "normale" concentraties van dystrofine gebaseerd op samengevoegde skeletspierbiopten van 20 pediatrische monsters, wat resulteerde in een gemiddelde concentratie van net onder 3.000 fmol / mg eiwit, terwijl de niveaus in de afzonderlijke monsters verschilden van de gemiddeld ongeveer 50 tot 150%. In het lopende fase 1b-onderzoek toonden mini-dystrofineconcentraties 2 maanden na toediening voor alle 6 DMD-deelnemers aan de studie een bereik van 300-1800 fmol / mg eiwit, of 10-60% van "normaal". Het gemiddelde expressieniveau van mini-dystrofine was 23,6% voor deelnemers die PF-06939926 kregen bij 1E14 vg / kg en 29,5% voor degenen die 3E14 vg / kg kregen.
Hoewel functionele beoordelingen als verkennend worden beschouwd, vanwege het kleine aantal geplande onderzoeksdeelnemers en het risico op vertekening in een open-label onderzoek, zijn voorlopige resultaten voor de NorthStar Ambulatory Assessment (NSAA) beschikbaar voor de enige 2 deelnemers met ten minste 1 jaar van follow-up, die beiden PF-06939926 ontvingen bij 1E14 vg / kg. Deze deelnemers, die 7 en 8 jaar waren na de start van de studie met basiss NS NS totale scores van respectievelijk 24 en 25, vertoonden gemiddelde verhogingen van 4,5 punten op het tijdspunt van 12 maanden. Hoewel de NSAA-scores bij de voorgeschiedenis variabel zijn, zijn de scores over het algemeen stabiel of dalen deze bij DMD-patiënten van dezelfde leeftijd als deze deelnemers, waarbij de progressiegraad is gerelateerd aan de baseline leeftijd en functie (UK NSAA / cTAP; Muntoni et al, PLoS ONE , in de pers).
Omdat Pfizer gegevens blijft verzamelen van dit lopende open-label onderzoek bij jongens met DMD, bevindt het zich ook in de planningsfase voor een wereldwijd, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd fase 3-onderzoek. Dit onderzoek zal naar verwachting in de eerste helft van 2020 beginnen met productieprocessen op commerciële schaal met behulp van meerdere bioreactoren van 2000 liter. Het verwachte Fase 3-onderzoek is bedoeld om de bevindingen van het lopende Fase 1b-onderzoek te gebruiken om de beslissingen van Pfizer met betrekking tot de optimale dosis, test, toedieningsmethode, gelijktijdige medicatie, selectie van deelnemers en veiligheidsbewaking te informeren.
"Het opkomende gebied van gentherapie heeft samenwerking in de kern als patiënten, wetenschappers, clinici, regelgevers en betalers allemaal moeten samenkomen om hun ervaringen te delen," zei Debra Miller, CEO en oprichter van CureDuchenne. "Zonder die samenwerking zouden we niet de vooruitgang hebben geboekt in het begrip van onze gemeenschap van de wetenschap waar we trots op zijn vandaag wordt gepresenteerd."
PPMD Connect Conference is een bijeenkomst die gezinnen, zorgverleners, artsen, onderzoekers, industriële partners en mensen die samenleven met DMD samenbrengt om recente studies en kansen in DMD-onderzoek te bespreken, evenals prioriteiten in de gezondheidszorg die van invloed zijn op de DMD-gemeenschap.
Over PF-06939926
DMD wordt veroorzaakt door een afwezigheid van dystrofine, een eiwit dat helpt spiercellen intact te houden. Bij afwezigheid van dystrofine verslechteren spiercellen. PF-06939926 is een onderzoekende, recombinant adeno-geassocieerd virus serotype 9 (AAV9) capside dat een verkorte versie van het menselijke dystrofine-gen (mini-dystrofine) draagt onder de controle van een menselijke spier-specifieke promotor. De AAV9-capside werd gekozen als het aflevermechanisme vanwege zijn potentieel om zich op spierweefsel te richten. Pfizer is in 2018 gestart met de fase 1b multicenter, open-label, niet-gerandomiseerde, oplopende dosisstudie van een enkele intraveneuze infusie van PF-06939926. Het doel van de studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van deze gentherapie voor onderzoek te beoordelen. Andere doelstellingen van de klinische studie omvatten het meten van dystrofine-expressie en -distributie, evenals beoordelingen van spierkracht, kwaliteit en functie.
Over Duchenne Spierdystrofie
Duchenne spierdystrofie (DMD) is een ernstige genetische ziekte die wordt gekenmerkt door progressieve spierdegeneratie en zwakte. Symptomen manifesteren zich meestal in de vroege kindertijd tussen de leeftijd van 3 en 5. De ziekte treft vooral jongens. Spierzwakte kan al vanaf de leeftijd van 3 beginnen en beïnvloedt eerst de spieren van de heupen, het bekkengebied, de dijen en schouders, en later de skeletachtige (vrijwillige) spieren in de armen, benen en romp. In de vroege tienerjaren verliezen patiënten meestal hun vermogen om te lopen en worden ook het hart en de ademhalingsspieren aangetast, wat uiteindelijk resulteert in voortijdige sterfte. DMD is de meest voorkomende vorm van spierdystrofie wereldwijd met een incidentie van 1 op elke 3500 tot 5000 levende mannelijke geboorten.